Klinisch tätige Ärzt:innen und auch Zulassungsbehörden und HTA-Instanzen stehen häufig vor dem Problem, dass bestimmte Medikamente in klinischen Studien zwar funktioniert haben, dass diese Studien die klinische Realität aber nur ungenügend widerspiegeln. Eine Beispiel dafür ist der Einsatz der „Abnehmspritzen“ Semaglutid und Tirzepatid bei der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion.
Zu diesen GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA), wie der offizielle Name lautet, gibt es zwei randomisierte Studien, STEP-HFpEF DM für Semaglutid und SUMMIT für Tirzepatid. Die fielen positiv aus. Doch viele sehen sie kritisch, weil die Patient:innen stark selektiert, die Studien klein und die Endpunkte nicht optimal waren. Eine Zulassung der Medikamente in dieser (häufigen) Indikation steht deswegen derzeit nicht an.
Emulieren statt randomisieren
Ein möglicher Ausweg wären weitere, größere, bessere randomisierte Studien. Die sind unterwegs, aber ginge es auch anders? Dr. Nils Krüger, Kardiologe und Pharmakoepidemiologe am Deutschen Herzzentrum in München und am Brigham and Women’s Hospital in Boston, hat das ausprobiert. Er stellte beim Kongress der European Society of Cardiology (ESC) in Madrid eine von den NIH und der Deutschen Herzstiftung geförderte Trial Emulation Studie zu GLP-1-RA bei HFpEF vor.
Trial Emulation Studien bilden randomisierte klinische Studien anhand von realen Versorgungdaten nach, und zwar sowohl hinsichtlich der eingeschlossenen Patientenpopulationen als auch hinsichtlich der Interventionen und der Endpunkte. Gelingt das, dann können die Einschlusskriterien und/oder die Endpunkte verändert werden um Informationen zu generieren, die die Originalstudie nicht liefern konnte.
Konkret haben Krüger und Kollegen im ersten Schritt die STEP-HFpEF DM und SUMMIT Studien auf der Basis dreier Datenbanken von US-Krankenversicherungen nachgebildet. Für die Emulation wurden Patientinnen und Patienten mit einer EF > 50% und einem BMI ≥ 30 kg/m² identifiziert, die aus anderen Gründen, meist Diabetes, einen GLP-1-RA erhielten. Eine Randomisierung gab es nicht, stattdessen passende Kontrollprobanden, die keinen GLP-1-RA erhielten. Da die reale Versorgung keine Placebos kennt, wurde das bei HFpEF nachgewiesenermaßen unwirksame Sitagliptin als Placebo-Ersatz gewählt.
Eine „randomisierte“ Vergleichsstudie, die es nie gab
„Letztlich konnten wir in diesem ersten Schritt die Ergebnisse der STEP-HFpEF DM und SUMMIT-Studien auf Basis der Routinedatensätze ähnlich in der klinischen Praxis beobachten“, erläuterte Krüger. „Dadurch bekamen wir Vertrauen in unsere Daten und unseren Ansatz und konnten im nächsten Schritt die Einschlusskriterien erweitern und einen neuen primären Endpunkt definieren.“
Konkret war das ein Komposit aus Gesamtsterblichkeit und Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz. Die Ergebnisse der mit erweiterten Einschlusskriterien modellierten Studie sprechen dafür, dass es auch bei einem breiten, versorgungstypischen HFpEF-Kollektiv einen deutlichen Nutzen der GLP-1-RA gibt. In einem dritten Schritt emulierten die Wissenschaftler dann noch eine Studie, die es so überhaupt noch nicht gab – nämlich eine Studie, die Semaglutid und Tirzepatid bei HFpEF Kopf-an-Kopf vergleicht.
Ergänzung zu Zulassungsstudien?
Welchen Stellenwert könnten emulierte Studien im Kontext von Arzneimittelzulassungen und Nutzenbewertungen künftig haben? Krüger hält es für denkbar, dass sie ergänzend zu randomisierten Studien genutzt werden, um gezielt Daten für Populationen zu generieren, die in randomisierten Studien unterrepräsentiert sind. Auch könnten Daten zu Endpunkten generiert werden, die es in der jeweiligen randomisierten Studie nicht gab. Das könnte zum Beispiel im Kontext des Health Technology Assessment interessant sein. Allerdings müssen Routinedatensätze sehr umfassen sein, um eine möglichst realistische Nachbildung randomisierter Studien zu erlauben. Die genutzten US-Datensätze sind da schon sehr leistungsfähig: „Mit deutschen Abrechnungsdatensätzen würde das so im Moment nicht gehen“, so Krüger.
Deutschland will beim Thema Real-World-Evidenz jetzt aber aufholen. Im Laufe des Herbstes soll das neue Forschungsdatenzentrum (FDZ) Gesundheit am BfArM seine Pforten öffnen. Es führt Abrechnungsdaten aus der ambulanten und stationären Versorgung für das komplette Spektrum der Gesetzlichen Krankenversicherung zusammen und macht sie der datenbasierten Forschung zugänglich. „Wir würden es schon gerne sehen, wenn diese Art Forschung künftig auch auf deutschen Datensätzen möglich wäre und die Forschenden dafür nicht mehr in die USA müssen“, so Dr. Steffen Heß, der beim BfArM für das neue FDZ zuständig ist. „Inwieweit das dann zum Beispiel bei der Zulassung nützlich sein kann, muss man sehen. Inhaltlich sehe ich diese neuen Methoden im Moment vor allem als Hilfsmittel für die Forschung, um Schlussfolgerungen ohne oder mit möglichst wenig Bias zu ziehen.“